综述 | 偏头痛的药物及非药物治疗研究进展

偏头痛是一种常见的原发性头痛疾病，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，常伴有各种自主神经症状。虽然近年来偏头痛的临床研究有着迅猛的发展，但偏头痛的发病机制仍未得到完全阐明，偏头痛的治疗也面临着诸多挑战。

• CGRP受体拮抗剂及CGRP靶向抗体药物是基于偏头痛病理机制而进行的治疗尝试，与5-HT_1F受体激动剂一起，有望开启偏头痛治疗的新时代。

• 目前药物治疗仍然是偏头痛治疗的主流手段，而非侵入性神经元修饰疗法拥有无创、便捷、安全的优点，在偏头痛辅助治疗中有着独特的优势，特别是对于药物不耐受、难治性头痛、药物过量性头痛或其他特殊人群不失为一种有效选择。

药物治疗
1. 针对降钙素基因相关肽（CGRP）的靶向治疗 多项临床研究证实了CGRP在偏头痛中的重要作用。这些临床证据使得CGRP成为偏头痛治疗最热门的靶点。 CGRP是由降钙素基因产生的37个氨基酸残基组成的神经肽，主要在三叉神经节及背根神经节神经元表达，影响感觉神经的传导及血管活性。功能性CGRP受体的结构主要包括：降钙素受体样受体（CLR）、活性修饰蛋白受体（RAMP）及结构蛋白受体（RCP）。CGRP受体复合物是一种G蛋白偶联受体，通过激活蛋白激酶A系统，参与疼痛信息的病理调制过程。 CGRP与偏头痛病因相关的作用机制主要包括以下几点：①松弛血管平滑肌（引起血管扩张）；②激活肥大细胞脱颗粒，促进炎症因子和炎症介质的释放；③活化卫星胶质细胞；④敏化伤害感受器对机械刺激的反应；⑤调节三叉神经节内神经元活动；⑥参与畏光。 除三叉神经脊束核及三叉神经脊束通路以外，CGRP及其受体在中枢神经系统多部位存在，这些神经元通过本体感觉系统及伤害感受传导通路对刺激信号进行整合，并投射到上位中枢，包括躯体感觉皮质、岛叶、杏仁核以及下丘脑等。通过这些联系网络，CGRP不仅参与伤害刺激的传递，并与疼痛相关的应激反应、自主神经反应、焦虑等情绪障碍的发生密切关联。
图1 CGRP在偏头痛中的作用、治疗药物类型及作用部位

注：CGRP=降钙素基因相关肽；CGRP在末梢①使硬脑膜血管扩张；②末梢致敏(肥大细胞脱颗粒及血浆蛋白渗出等)，在中枢引起中枢敏化； ③参与畏光现象。CGRP受体拮抗剂对末梢及中枢的CGRP均起作用，抗CGRP抗体及受体抗体不能透过血脑屏障，所以主要作用于末梢。 但是，偏头痛发作时血脑屏障的透过性增加，抗体也可能作用于中枢

曲坦类药物虽然极大改善了偏头痛患者急性期发作的症状，但是存在部分无反应患者以及心血管疾病的禁忌。选择性CGRP受体拮抗剂是解决这个问题的理想药物。 第一个开发出来的药物BIBN 4096 BS（olcegepant），是注射用CGRP受体拮抗剂，在0.5~5.0 mg有效剂量内药效呈剂量依赖性。此后，口服拮抗剂也被逐渐研发出来，口服拮抗剂是小分子化合物，可透过血脑屏障。这一类药物被统称为“gepant”，早期研发的此类药物多数因为出现严重的肝脏损伤而被迫中止。 目前，无肝脏毒性作用和不良反应的新一代gepant相继登场，并显示出对偏头痛急性期治疗的有效性。与此同时，以CGRP和CGRP受体为靶点的单克隆抗体制剂也相继被研发出来。   目前有4种抗体制剂应用于临床（表1），Erenumab是作用于CGRP受体的单珠抗体，galcanezumab、fremanezumab和eptinezumab为抗CGRP抗体，分别在2018年及2020年被美国FDA批准用于偏头痛的预防治疗。

表1 以CGRP为靶点的4种抗体

 除了显著的治疗效果以外，这类单克隆抗体在血脑屏障未受损的状态下，不能进入中枢神经系统，所以很少出现中枢神经系统不良反应。研究显示，使用单珠抗体的患者因药物不良反应而停止治疗的比率与传统药物相比明显降低。此外，由于半衰期长，每月给药1次或每3个月给药1次即可获得理想的疗效，加之这类药物使用后起效很快（1周内起效），大大提高了患者的依从性。与基线值比较，头痛天数下降75%以上的患者百分率分别为：galcanezumab 49%（安慰剂27%），eptinezumab 33%（安慰剂9%），fremanezumab 34%（安慰剂8%）。如果能找到反映人群反应差异的生物标记物，将能够进行更精准的个体化治疗。 总之，CGRP及其受体抗体是半个世纪以来首个基于病理生理机制的偏头痛治疗药物，开启了偏头痛精准治疗的新时代。
2. 偏头痛急性期的5-HT_1F受体激动剂治疗 5-HT_1F受体激活后可抑制CGRP的释放，阻滞三叉神经尾核内神经元的信号传导，对急性偏头痛有抑制作用。虽然其也存在于血管如大脑中动脉以及冠状动脉，但是浓度较低，而且无血管收缩作用，不同于曲普坦类药物。这对合并心脑血管和周围血管疾病的偏头痛患者以及老年患者提供了新选择。 目前，有多种5-HT_1F受体激动剂[被称为地坦（ditan）]在进行研究，其中lasmiditan备受瞩目，它是高选择性5-HT_1F受体激动剂（亲和力高出5-HT_1B或5-HT_1D的450倍)，具有亲脂性，易于透过血脑屏障，可同时作用于外周及中枢受体，能快速起效。 Ⅲ期临床试验SAMURAI（2231例偏头痛患者）和SPARTAN（3005例偏头痛患者）研究纳入年龄≥18岁、头痛史≥1年、每个月头痛发作3~8次、中重度偏头痛发作4 h内未缓解患者。患者随机接受口服lasmiditan 50 mg（仅SPARTAN研究）、100 mg、200 mg组或安慰剂组。结果发现，给药2 h后，所有各剂量药物组患者的头痛症状消失率以及无恶心和无畏声症状率明显高于安慰剂组。 服用lasmiditan患者最常见的不良反应包括头晕、疲劳、嗜睡、感觉异常等，不良反应发生率高于安慰剂组，但大多轻微，心血管事件发生率低，且随着服药次数的增多，不良事件发生率常会降低。在使用曲普坦的人群中，对曲普坦治疗有效、疗效不佳、甚至无效的偏头痛患者，服用该药均有缓解作用。Reyvow（lasmiditan）于2019年10月获得FDA批准用于急性偏头痛的治疗。
非药物神经调节治疗
1. 脉冲经颅磁刺激（TMS） 2014年及2017年，单脉冲经颅磁刺激（sTMS）被美国FDA分别批准用于偏头痛的急性治疗及预防治疗。 sTMS治疗偏头痛的作用机制包括阻止偏头痛先兆期的皮质扩散抑制（CSD）的发生，而且抑制三叉神经血管系统的痛觉信号传导至丘脑神经元水平。枕型迷你sTMS体积小，操作简单，患者可随身携带，自行操作。英国的随机开放性试验及美国多中心、前瞻性、开放标签、观察性研究在sTMS对偏头痛急性发作和慢性预防治疗的有效性及良好耐受性提供了有力证据。 2. 非侵入性迷走神经刺激（nVNS） nVNS对偏头痛有缓解作用，原理是激活迷走神经中的特定纤维，刺激抑制性神经递质的释放，减少兴奋性神经递质谷氨酸的过度表达。 意大利一项多中心、双盲、随机、对照的研究中，将248例有先兆或无先兆偏头痛急性发作的患者随机分为nVNS治疗组和假刺激组，结果显示，前者在治疗后30 min及60 min时头痛缓解率明显高于后者。在59例慢性偏头痛患者的随机安慰剂对照试验（EVENT Study）中，患者进行了右颈部nVNS每日3次，每次2 min 150次脉冲的治疗，2个月后进行评价，nVNS组头痛天数每月减少1.4 d，安慰剂组为0.2 d，差异有统计学意义。而且此后6个月内继续开放试验的结果显示，nVNS组头痛天数较基线时，每月平均减少7.9 d。最新的Meta分析对6项试验共983例患者进行分析，证实了迷走神经刺激治疗偏头痛的有效性。 3. 经皮眶上神经刺激（tSNS） tSNS治疗偏头痛的具体机制不清楚，推测可能为tSNS治疗仪脉冲刺激三叉神经，增加大脑边缘系统和特征矩阵中关键区域（如：眶额叶和前扣带回皮质）的活性，提高偏头痛发作的阈值。 一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，67例发作性偏头痛患者接受3个月tSNS治疗（每天1次，每次20 min），偏头痛发作天数从每月6.9 d减少至4.8 d，曲普坦使用量也明显减少；而对照组无明显变化。tSNS治疗组有效率（每月头痛天数减少≥50%）为38.2%，明显高于对照组（12.1%）。

文献来源：

胡银，刘承春，张莉莉，等. 偏头痛的药物及非药物治疗研究进展[J]. 中国临床神经科学, 2022, 30(1):72-76.

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编辑 | 董晓慧

审校 | 丁慧鑫

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